Caract. glycosylation protéines thérapeut. diffusion avancée des rayons X - BioSWAXS (F/H)

Plus de 60 % des protéines thérapeutiques autorisées sont glycosylées, la glycosylation jouant un rôle déterminant dans la liaison aux récepteurs et la modulation de la réponse immunitaire. Pourtant, les approches classiques de biologie structurale éliminent souvent les glycanes ou les ignorent complètement, créant ainsi une lacune majeure dans la compréhension et la conception de ces biomolécules. Ce projet vise à combler directement cette lacune, avec des applications dans le développement de traitements contre le cancer, de thérapies pour les maladies auto-immunes et de traitements antiviraux.

En exploitant la source de rayons X à très haute brillance de l’ESRF pour la diffusion en solution sur la ligne de lumière BM29 BioSWAXS, qui sera prochainement équipée d’un détecteur WAXS sous vide de dernière génération (prévu pour 2027), vous développerez et validerez une chaîne d’analyse computationnelle. En combinant la prédiction des états de glycosylation avec GlycoShape, la génération d’ensembles conformationnels avec Re-Glyco et l’évaluation des modèles à partir des données de diffusion SWAXS, vous chercherez à déterminer directement la conformation et l’occupation des glycanes à partir des données de diffusion en solution. Cette approche sera évaluée sur quatre systèmes de glycoprotéines de référence, comprenant notamment des fragments d’anticorps thérapeutiques, des immunogènes issus des protéines d’enveloppe virales et différentes glycoformes du domaine Fc des IgG, tous présentant un intérêt direct pour le développement de médicaments, le contrôle qualité des biopharmaceutiques ou la conception de vaccins.

La formation se déroulera dans deux institutions complémentaires. À l’Université de Southampton, vous serez formé à la production et à la purification de protéines, au profilage des glycanes par LC-MS/MS, ainsi qu’aux approches computationnelles en glycobiologie. À l’ESRF, vous apprendrez la collecte et l’analyse de données SWAXS, le fonctionnement de la ligne de lumière et l’ajustement de modèles structuraux. Vous aurez également l’opportunité d’interagir avec la communauté internationale des utilisateurs de la ligne BM29 et d’explorer les synergies avec les lignes de lumière voisines du groupe MXIS, notamment les lignes ID23 et ID30 dédiées à la cristallographie des protéines, ainsi que la ligne ID02 spécialisée en USAXS.

Vous intégrerez l’équipe de la ligne de lumière BM29 BioSAXS au sein du groupe Macromolecular X-ray Crystallography, Imaging and Scattering (MXIS) de l’ESRF (Grenoble, France), dans le cadre d’un projet conjoint avec la School of Biological Sciences de l’Université de Southampton (Royaume-Uni). Vous serez encadré par le Dr Hayden Fisher (ESRF, spécialiste SWAXS et immunologiste structural intégratif), la Dr Elisa Fadda (Université de Southampton, spécialiste de la prédiction et de la modélisation de la glycosylation) et le Professeur Ivo Tews (Université de Southampton, spécialiste en biochimie et biologie structurale).

À l’issue de ce doctorat, vous disposerez d’un profil particulièrement recherché, associant une solide expérience en biochimie expérimentale (« wet lab »), en modélisation computationnelle et en utilisation de grandes infrastructures de recherche. Vous aurez contribué à résoudre un problème fondamental encore ouvert en biologie structurale, avec des retombées importantes tant pour la recherche académique que pour l’industrie biopharmaceutique.

Il s’agit d’un contrat doctoral à durée déterminée de quatre ans, cofinancé par l’ESRF et l’Université de Southampton. La première année se déroulera principalement à Southampton, les deuxième et troisième années principalement à l’ESRF à Grenoble, tandis que la quatrième année sera organisée de manière flexible entre les deux sites.

Pour toute information complémentaire :
Dr Hayden Fisher (courriel : hayden.fisher@esrf.fr).